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2021.01.12

<生殖醫學新知> 探究非整倍體配子與胚胎生成之原因

文/茂盛醫院生殖中心研究專員  陳建宏博士

於人類配子與胚胎中發生非整倍體(aneuploid)之原因非常複雜,以卵子而言,其於胚胎發育約10週時形成,之後隨著初級卵母細胞 (primary oocytes) 的發育,於孕期約五個月時形成數百萬的基礎濾泡 (primordial follicles),之後卵子生成 (oogenesis) 進入長時間的休止期,最初生成的初級卵母濾泡可於卵巢中存留將近50年,而隨著年齡增加,初級卵母濾泡數目將明顯減少,進入青春期女性約為~180,000個、25歲時約為~65,000個、35歲時減少至16,000個,進入停經期女性則僅剩~1,000個初級卵母濾泡。由此可知,年齡增加將明顯減少卵巢中卵子數目,而相關文獻發現除卵子存量降低外,年齡增加亦使非整倍體卵子數目顯著增加。

年齡、環境賀爾蒙是讓婦女卵子濾泡數減少的殺手
依上述可知,卵子可長年存留於卵巢中,而非整倍體卵子比率隨年齡增加之原因,推測與姐妹染色體連結弱化有關,繼而影響後續之減數分裂。此外,環境賀爾蒙亦有可能造成非整倍體卵子之生成,相關文獻指出小鼠卵子暴露於二苯醇丙烷2,2-(4,4'-dihydroxydiphenyl) propane或雙酚A (bisphenol A, BPA) 將導致染色體未分離而影響後續減數分裂。環境賀爾亦可能影響人類生殖系統,研究發現於試管嬰兒(IVF)療程中,若患者血液中BPA濃度過高時,其卵子數明顯減少且降低體外發育效率,其他類似的環境賀爾蒙或致癌物亦可能造成相似之結果。

精子雖受年齡老化與環境惡化的影響,但不若女性甚巨
以精子而言,其生成作用有別於卵子,精原母細胞於生精小管 (seminiferous tubules) 中持續地進行生精作用 (spermatogenesis),完成減數分裂製造成熟精子,一般而言生精作用需要64¬–80天來完成減數分裂,而文獻亦發現年齡對於非整倍體精子比率並不像對卵子有如此明顯的影響,唯成熟精子出現兩條性染色體之比率可能隨年齡提高而增加,但研究發現精子中過早發生姐妹染色體分離造成非整倍體之機率並不高。近年來雖然年齡對於精子非整倍體之影響並沒有絕對定論,但的確發現特定染染色體較易出現異常,如染色體1、9、18、21、X 與 Y。即便如此,於卵子捐贈療程中發現,男性年齡對於正常受精胚胎之整倍體比率並無顯著影響,可能原因推測除精子持續的生成作用汰換非整倍體細胞外,文獻指出不良精子性狀與特徵可能與非整倍體有關,而異常精子可完成正常受精程序之機率相對較低,故於正常受精胚胎中非整倍體形成較不受精子因素之影響。而環境賀爾蒙 (如BPA與塑化劑) 或致癌因子(如除蟲菊精) 等亦被證實可能與非整倍體精子形成有關。

高齡婦女之胚胎容易出現非整倍體,導致活產率降低
以胚胎而言,非整倍體多數來自異常之配子,但亦有可能由整倍體受精卵於發育時發生有絲分裂異常所造成,如合子(zygote) 生成後即發生染色體未分離或分裂後期延遲,導致子代細胞中出現整倍體與非整倍體細胞系譜,即所謂之鑲嵌體 (mosaic) 胚胎。有絲分裂異常發生時間愈早,胚胎中非整倍體細胞比例越高,之後若鑲嵌型胚胎中僅非整倍體細胞持續進行增殖,則可能隨著後續發育形成非整倍體胚胎。此外,受精後胚胎非整倍體細胞生成亦可能受體外培養條件所影響,如不適當的培養液pH值或滲透壓、培養溫度、培養箱之氧氣濃度與氣體純度、培養液、油或載體含毒性物質濃度、空氣中的有害揮發性有機物 (volatile organic compounds) 等,均可能影響有絲分裂正常的發生。
 o本院的基因遺傳診斷實驗室是全台第一個,也是目前唯一榮獲TAF認證的醫療級實驗室
▲本院的基因遺傳診斷實驗室是全台第一個,也是目前唯一榮獲TAF認證的醫療級實驗室
 
o茂盛醫院購有胚胎乾式與濕式二種培養箱,可謂六星級的實驗室環境
▲茂盛醫院購有胚胎乾式與濕式二種培養箱,可謂六星級的實驗室環境

在瞭解上述造成胚胎非整倍體之機轉後,可知在試管嬰兒技術中,誘導體內卵子成熟為形成整倍體胚胎之重要因素。因此,對不孕症患者而言,尋找有經驗之不孕症醫師或醫療院所,依個人生理條件進行諮詢,並以醫師的建議詳細檢查夫妻雙方不孕原因,之後依個人生理狀態、確實配合卵巢刺激療程以獲取具最佳潛能之胚胎,為邁向成功懷孕至為重要的一步。此外,目前對於非整倍體胚胎的著床前基因篩檢技術日益精進,而挑選具備卓越檢驗能力之生殖中心,於移植前篩檢胚胎染色體狀態,挑選最適胚胎進行移植亦為成功懷孕的關鍵。

茂盛醫院「基因遺傳診斷實驗室」
全國唯一通過醫療級TAF核可,再創生殖醫學奇蹟


鑲嵌型胚胎的媽媽都

臨床上發現「鑲嵌型」囊胚的機率約為25%,台灣多數生殖中心會將之拋棄。然而茂盛醫院運用「第4代AI人工智慧試管技術」能將其順利孕育正常胎兒,李茂盛院長強調:「很多生殖醫學中心不敢植入「鑲嵌型」囊胚,是因為他們對其認識不多,怕孕婦生出畸形兒!但本院擁有3~4年豐富臨床經驗及學術基礎,尤其「基因遺傳診斷實驗室」檢測染色體套數的技術頂尖,更是全國唯一通過TAF核可的ISO 15189的醫學實驗室認證,屬「醫療級」的實驗室,可精準判別囊胚染色體的「鑲嵌型」程度,這與台灣多數生殖中心將囊胚送至「檢驗級」醫檢所的作法,高下立判!」至今,茂盛醫院植入超過200例的「鑲嵌型」囊胚,100%都發育為正常健康的胎兒!李茂盛院長鼓勵卵少質差的高齡婦女,若檢測出「鑲嵌型」囊胚,可以考慮植入,不必因害怕而放棄了當媽媽的難得機會!

○陳建宏博士
陳建宏 博士 
⋙學經歷:
合格胚胎培養師
前財團法人農業科技研究院 研究員
前美國馬里蘭大學蘭諾生物科技公司 副研究員
台灣大學生物科技所博士

⋙專長:
胚胎與幹細胞研究
臨床胚胎顯微操作技術